Les Yankees n'auront pas besoin de voyager très loin pour ouvrir la saison 2012 après avoir terminé la formation de printemps, ils joueront le match d'ouverture contre les Rays de Tampa Bay au Tropicana Field, le 6 avril.
Après une série de trois matchs contre les Rays, les Yankees s'arrêteront à Baltimore pour trois jeux avec les Orioles avant le premier match à domicile au Yankee Stadium, prévu pour le 13 avril contre les Angels de Los Angeles. Ce séjour à domicile à New York donne le coup d'envoi de la quatrième saison joué au nouveau stade, après les Angels, les Yanks receveront la visite des Twins du Minnesota pour 4 matchs.
Les Yankees n'auront pas à attendre longtemps pour reprendre leur affrontement avec les Red Sox. Leur première visite au Fenway Park est le 20 avril, une série de trois matchs lors d'un voyage qui les envoie aussi affronter les Rangers du Texas. Mais les éternels rivaux ne se reverrons qu'au retour des Yankees à Boston le 6 Juillet. Les Red Sox feront leur première visite au Yankee Stadium le 27 Juillet, puis ils reviendront un autre week-end le 17 août. Les Yankees sont prévues pour être à Boston pour une série de trois matchs le 11 septembre.
Les jeux interligues démarreront avec les Reds de Cincinnati au Yankee Stadium du 18 au 20 mai et le premier tour des Subway Series face aux Mets se passera dans le Bronx du 8 au 10 Juin. New York se déplace pour affronter les Braves d'Atlanta au Turner Field les 11-13 Juin puis ils s'arrêteront dans la capitale pour faire face aux Nationals de Washington les 15-17 Juin. Les Braves se déplacent à New York les 18-20 Juin puis les Yankees vont prendre le bus jusque dans le Queens pour une série face aux Mets au Citi Field les 22-24 Juin pour clore les Subways Series.
En Septembre se met en place une séquence cruciale avant la fin de la saison régulière, en mettant les Yankees sur un road trip de 10 matchs du 3 au 13 septembre pour affronter les Rays, les Orioles et les Red Sox avant de revenir à domicile pour trois matchs de plus à Tampa Bay.
La saison régulière se termine au Yankee Stadium, avec ce qui pourrait être une importante série de trois matchs avec les Red Sox du 1 au 3 octobre. Elle marque la première fois où les Yankees ont été programmé pour jouer leur 162ème jeu dans le Bronx depuis 2006.