Après avoir terminé la formation de printemps, les Yankees ouvrent la saison régulière à domicile, au Yankee Stadium, dès le 1er Avril face aux Red Sox. Après cette série de trois matchs, les Yankees iront à Detroit pour trois jeux face aux invinsibles Tigers puis une série de 4 à Cleveland. Les Yankees rentrent à New York pour leur premier affrontement de la saison face aux surprenants Orioles le 12. Ce mois d'Avril affiche déjà 2 séries inter-ligues à domicile face aux Diamonbacks du 16 au 18 et les Astros du 29 au 1er. Dans l'Americain Est, ils feront face à Toronto pour 7 matchs.
En Mai, 2ème affrontement de la saison face aux Rays et aux Orioles ainsi que les débuts de saison face aux Athletics et Mariners. Les Subway Series face aux Mets s'enchaineront les 27-28 au Citi Field et 29-30 dans le Bronx.
En Juin, les Yankees affronteront les 2 équipes de LA à la suite du 14 au 19. Ils recevront les Rays pour la première fois au Yankee Stadium pour une série de 4 matchs du 20 au 23 puis ca sera leur première confrontation face aux Rangers.
En Juillet, après une série de 4 matchs dans le Minnesota, les Yankees démarrent uine série de 10 matchs au Yankee Stadium (Baltimore, Kansas City et Minnesota) avant la pause du match des étoiles. S'en suivra un road trip à Boston et dans le Texas.
En Aout, du 9 au 15 au Yankee Stadium avec une série de 3 face à Detroit puis une série de 4 face aux Angels avant d'entamer une bataille sans pitié de 14 matchs dans l'Americaine ligue Est.
En Septembre, 4 matchs face à Boston au Yankee Stadium puis se met en place une séquence cruciale avant la fin de la saison régulière en les mettant sur un road trip de 10 matchs du 9 au 19 pour affronter les Orioles, les Red Sox et les Blue Jays. Hormis la série face aux Rays, la saison se termine sur les jeux inter-ligues face à San Francisco et Houston.